Translation of "Veränderung absolut" in English
																						Diese
																											Bestimmungen
																											sind
																											strikt
																											einzuhalten,
																											und
																											diese
																											Veränderung
																											ist
																											absolut
																											notwendig.
																		
			
				
																						These
																											provisions
																											must
																											be
																											strictly
																											adhered
																											to
																											and
																											this
																											change
																											is
																											absolutely
																											necessary.
															 
				
		 Europarl v8
			
																						Kann
																											sie
																											angesichts
																											einer
																											radikalen
																											und
																											unerwarteten
																											Veränderung
																											absolut
																											halten?
																		
			
				
																						Can
																											it
																											hold
																											absolutely,
																											in
																											the
																											face
																											of
																											radical
																											and
																											unexpected
																											change?
															 
				
		 ParaCrawl v7.1
			
																						Die
																											Veränderung
																											ist
																											absolut
																											gewaltig,
																											weil
																											es
																											für
																											die
																											Region
																											nicht
																											nur
																											ein
																											‚sich
																											öffnen’
																											bedeutet,
																											sondern
																											ihr
																											auch
																											einen
																											Zugang
																											zum
																											Rest
																											der
																											Welt
																											hin
																											ermöglicht.
																		
			
				
																						The
																											change
																											is
																											absolutely
																											monumental,
																											because
																											it's
																											not
																											just
																											opening
																											it
																											up,
																											but
																											it's
																											opening
																											it
																											up
																											to
																											the
																											rest
																											of
																											the
																											world.
															 
				
		 TED2013 v1.1
			
																						Aaron
																											Motsoaledi,
																											der
																											derzeitige
																											Gesundheitsminister,
																											besuchte
																											dieses
																											Konzert
																											und
																											ich
																											hatte
																											die
																											Möglichkeit,
																											ihn
																											zu
																											treffen,
																											und
																											er
																											gab
																											seine
																											verbindliche
																											Zusage,
																											dass
																											er
																											versuchen
																											würde,
																											eine
																											Veränderung
																											herbeizuführen,
																											die
																											absolut
																											notwendig
																											ist.
																		
			
				
																						Aaron
																											Motsoaledi,
																											the
																											current
																											health
																											minister,
																											attended
																											that
																											concert
																											and
																											I
																											had
																											an
																											opportunity
																											to
																											meet
																											with
																											him,
																											and
																											he
																											gave
																											his
																											absolute
																											commitment
																											to
																											try
																											to
																											making
																											a
																											change,
																											which
																											is
																											absolutely
																											necessary.
															 
				
		 TED2020 v1
			
																						Die
																											Veränderung
																											ist
																											absolut
																											gewaltig,
																											weil
																											es
																											für
																											die
																											Region
																											nicht
																											nur
																											ein
																											"sich
																											öffnen"
																											bedeutet,
																											sondern
																											ihr
																											auch
																											einen
																											Zugang
																											zum
																											Rest
																											der
																											Welt
																											hin
																											ermöglicht.
																		
			
				
																						The
																											change
																											is
																											absolutely
																											monumental,
																											because
																											it's
																											not
																											just
																											opening
																											it
																											up,
																											but
																											it's
																											opening
																											it
																											up
																											to
																											the
																											rest
																											of
																											the
																											world.
															 
				
		 QED v2.0a
			
																						Wir
																											haben
																											oft
																											genug
																											gesagt,
																											dass
																											eine
																											friedliche
																											Veränderung
																											der
																											Gesellschaft
																											absolut
																											möglich
																											wäre,
																											wenn
																											die
																											FÃ1?4hrer
																											der
																											reformistischen
																											Parteien
																											und
																											der
																											Gewerkschaften
																											bereit
																											wären,
																											die
																											kolossale
																											Macht
																											in
																											ihren
																											Händen
																											zu
																											nutzen,
																											um
																											die
																											Gesellschaft
																											zu
																											verändern.
																		
			
				
																						A
																											peaceful
																											transformation
																											of
																											society
																											would
																											be
																											entirely
																											possible
																											if
																											the
																											trade
																											union
																											and
																											reformist
																											leaders
																											were
																											prepared
																											to
																											use
																											the
																											colossal
																											power
																											in
																											their
																											hands
																											to
																											change
																											society.
															 
				
		 ParaCrawl v7.1
			
																						Wir
																											haben
																											oft
																											genug
																											gesagt,
																											dass
																											eine
																											friedliche
																											Veränderung
																											der
																											Gesellschaft
																											absolut
																											möglich
																											wäre,
																											wenn
																											die
																											Führer
																											der
																											reformistischen
																											Parteien
																											und
																											der
																											Gewerkschaften
																											bereit
																											wären,
																											die
																											kolossale
																											Macht
																											in
																											ihren
																											Händen
																											zu
																											nutzen,
																											um
																											die
																											Gesellschaft
																											zu
																											verändern.
																		
			
				
																						A
																											peaceful
																											transformation
																											of
																											society
																											would
																											be
																											entirely
																											possible
																											if
																											the
																											trade
																											union
																											and
																											reformist
																											leaders
																											were
																											prepared
																											to
																											use
																											the
																											colossal
																											power
																											in
																											their
																											hands
																											to
																											change
																											society.
															 
				
		 ParaCrawl v7.1
			
																						Uberhaupt
																											jede
																											Veränderung
																											vermieden,
																											um
																											absolute
																											Naturtreue
																											zu
																											erhalten.
																		
			
				
																						Altogether
																											every
																											alteration
																											was
																											avoided
																											in
																											order
																											to
																											keep
																											the
																											absolute
																											originality
																											of
																											nature.
															 
				
		 ParaCrawl v7.1
			
																						Alle
																											diese
																											Veränderungen
																											treten
																											absolut
																											asymptomatisch
																											auf
																											und
																											werden
																											normalerweise
																											während
																											ärztlicher
																											Vorsorgeuntersuchungen
																											versehentlich
																											gesehen.
																		
			
				
																						All
																											these
																											changes
																											occur
																											absolutely
																											asymptomatic
																											and
																											are
																											usually
																											seen
																											accidentally
																											during
																											medical
																											scheduled
																											examinations.
															 
				
		 ParaCrawl v7.1
			
																						Auch
																											wenn
																											diese
																											Veränderungen
																											in
																											absoluten
																											Zahlen
																											gering
																											erscheinen,
																											haben
																											sie
																											bereits
																											große
																											Wirkung.
																		
			
				
																						Even
																											if
																											these
																											changes
																											seem
																											small
																											in
																											absolute
																											figures,
																											the
																											impact
																											is
																											significant.
															 
				
		 ParaCrawl v7.1
			
																						Der
																											zweite
																											Punkt
																											ist,
																											daß
																											im
																											Bericht
																											neue
																											große
																											institutionelle
																											Veränderungen
																											als
																											absolute
																											Bedingung
																											für
																											die
																											zukünftige
																											Erweiterung
																											der
																											EU
																											gefordert
																											werden.
																		
			
				
																						The
																											second
																											area
																											is
																											that
																											the
																											report
																											demands
																											new
																											large
																											institutional
																											changes
																											as
																											an
																											absolute
																											condition
																											for
																											a
																											future
																											enlargement
																											of
																											the
																											EU.
															 
				
		 Europarl v8
			
																						Zusätzliche
																											Analysen
																											des
																											klinischen
																											Nutzens
																											wurden
																											für
																											einzelne
																											Komponenten
																											der
																											zusammengesetzten
																											Bewertungsziffer
																											für
																											den
																											primären
																											Endpunkt
																											durchgeführt,
																											für
																											absolute
																											Veränderungen
																											in
																											der
																											FVC,
																											Veränderungen
																											der
																											GAG-Spiegel
																											im
																											Harn,
																											Veränderungen
																											der
																											Leber-
																											und
																											Milzvolumina,
																											Messung
																											der
																											Sekundenkapazität
																											(FEV1)
																											und
																											Veränderungen
																											der
																											linksventrikulären
																											Masse
																											(LVM).
																		
			
				
																						Additional
																											clinical
																											benefit
																											analyses
																											were
																											performed
																											on
																											individual
																											components
																											of
																											the
																											primary
																											endpoint
																											composite
																											score,
																											absolute
																											changes
																											in
																											FVC,
																											changes
																											in
																											urine
																											GAG
																											levels,
																											liver
																											and
																											spleen
																											volumes,
																											measurement
																											of
																											forced
																											expiratory
																											volume
																											in
																											1
																											second
																											(FEV1),
																											and
																											changes
																											in
																											left
																											ventricular
																											mass
																											(LVM).
															 
				
		 EMEA v3
			
																						Wichtige
																											sekundäre
																											Endpunkte,
																											in
																											hierarchischer
																											Reihenfolge
																											der
																											Auswertung,
																											waren
																											die
																											absolute
																											Veränderung
																											der
																											Häufigkeit
																											aller
																											Krampfereignisse
																											im
																											24-Stunden-EEG
																											zwischen
																											Baseline
																											und
																											Woche
																											24,
																											die
																											Zeit
																											bis
																											zur
																											SEGA-Progression
																											und
																											die
																											Ansprechrate
																											von
																											Hautläsionen.
																		
			
				
																						Key
																											secondary
																											endpoints
																											in
																											hierarchal
																											order
																											of
																											testing
																											included
																											the
																											absolute
																											change
																											in
																											frequency
																											of
																											total
																											seizure
																											events
																											per
																											24-hour
																											EEG
																											from
																											baseline
																											to
																											week
																											24,
																											time
																											to
																											SEGA
																											progression,
																											and
																											skin
																											lesion
																											response
																											rate.
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Tabelle
																											5
																											zeigt
																											die
																											Ergebnisse
																											der
																											mittleren
																											(±SD)
																											absoluten
																											Veränderung
																											des
																											FEV1
																											in
																											Prozent
																											des
																											Sollwerts
																											für
																											beide
																											Patientengruppen.
																		
			
				
																						Table
																											5
																											shows
																											the
																											results
																											of
																											the
																											mean
																											(SD)
																											absolute
																											change
																											in
																											percent
																											predicted
																											FEV1
																											for
																											both
																											groups
																											of
																											patients.
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Sekundäre
																											Endpunkte
																											waren
																											die
																											Bewertung
																											der
																											Pharmakokinetik
																											und
																											die
																											absolute
																											Veränderung
																											der
																											Schweißchloridkonzentration
																											ab
																											Baseline
																											über
																											24
																											Behandlungswochen
																											(siehe
																											„Pharmakodynamische
																											Wirkungen“).
																		
			
				
																						Secondary
																											endpoints
																											were
																											evaluation
																											of
																											pharmacokinetics
																											and
																											the
																											absolute
																											change
																											from
																											baseline
																											in
																											sweat
																											chloride
																											through
																											24
																											weeks
																											of
																											treatment
																											(see
																											Pharmacodynamic
																											effects).
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Die
																											mittlere
																											absolute
																											Veränderung
																											des
																											FEV1
																											in
																											Prozent
																											des
																											Sollwerts
																											(primärer
																											Wirksamkeitsendpunkt)
																											nach
																											24
																											Wochen
																											im
																											Vergleich
																											zur
																											Baseline
																											betrug
																											2,57
																											Prozentpunkte
																											in
																											der
																											Ivacaftor-Gruppe
																											und
																											0,46
																											Prozentpunkte
																											in
																											der
																											Placebogruppe.
																		
			
				
																						The
																											mean
																											absolute
																											change
																											from
																											baseline
																											through
																											week
																											24
																											in
																											percent
																											predicted
																											FEV1
																											(primary
																											efficacy
																											endpoint)
																											was
																											2.57
																											percentage
																											points
																											in
																											the
																											ivacaftor
																											group
																											and
																											0.46
																											percentage
																											points
																											in
																											the
																											placebo
																											group.
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Die
																											mittlere
																											absolute
																											Veränderung
																											des
																											FEV1
																											in
																											Prozent
																											des
																											Sollwerts
																											nach
																											24
																											Wochen
																											im
																											Vergleich
																											zur
																											Baseline
																											betrug
																											-2,8
																											Prozentpunkte
																											in
																											der
																											Ivacaftor-Gruppe
																											und
																											3,5
																											Prozentpunkte
																											in
																											der
																											Placebogruppe.
																		
			
				
																						The
																											mean
																											absolute
																											change
																											from
																											baseline
																											through
																											week
																											24
																											in
																											percent
																											predicted
																											FEV1
																											was
																											-2.8
																											percentage
																											points
																											in
																											the
																											ivacaftor
																											group
																											and
																											3.5
																											percentage
																											points
																											in
																											the
																											placebo
																											group.
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Bei
																											der
																											Nachkontrolle
																											4
																											Wochen
																											nach
																											dem
																											Ende
																											der
																											Behandlung
																											mit
																											Ivacaftor
																											betrug
																											die
																											mittlere
																											(±SD)
																											absolute
																											Veränderung
																											des
																											FEV1
																											in
																											Prozent
																											des
																											Sollwerts
																											gegenüber
																											Woche
																											16
																											von
																											Teil
																											2
																											-7,4
																											%
																		
			
				
																						At
																											the
																											follow
																											up
																											visit,
																											4
																											weeks
																											after
																											ivacaftor
																											dosing
																											had
																											ended,
																											the
																											mean
																											(SD)
																											absolute
																											change
																											in
																											percent
																											predicted
																											FEV1
																											from
																											part
																											2
																											week
																											16
																											was
																											-7.4%
																											(5.5%).
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Bei
																											Patienten,
																											die
																											heterozygot
																											für
																											die
																											F508del-Mutation
																											und
																											eine
																											zweite,
																											mit
																											einer
																											CFTRRestaktivität
																											assoziierte
																											Mutation
																											waren,
																											betrug
																											der
																											Behandlungsunterschied
																											bei
																											der
																											mittleren
																											absoluten
																											Veränderung
																											der
																											Schweißchloridkonzentration
																											gegenüber
																											dem
																											Ausgangswert
																											bis
																											einschließlich
																											Woche
																											8
																											-9,5
																											mmol/l
																											(95%
																											KI:
																											-11,7;
																		
			
				
																						In
																											patients
																											heterozygous
																											for
																											the
																											F508del
																											mutation
																											and
																											a
																											second
																											mutation
																											associated
																											with
																											residual
																											CFTR
																											activity,
																											the
																											treatment
																											difference
																											in
																											mean
																											absolute
																											change
																											from
																											baseline
																											in
																											sweat
																											chloride
																											through
																											week
																											8
																											was
																											-9.5
																											mmol/L
																											(95%
																											CI:
																											-11.7,
																											-7.3)
																											between
																											ivacaftor
																											in
																											combination
																											with
																											tezacaftor/ivacaftor
																											and
																											placebo,
																											and
																											-4.5
																											mmol/L
																											(95%
																											CI:
																											-6.7,
																											-2.3)
																											between
																											ivacaftor
																											and
																											placebo.
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						In
																											Studie
																											8
																											bei
																											Patienten
																											im
																											Alter
																											von
																											2
																											bis
																											5
																											Jahren,
																											die
																											homozygot
																											für
																											die
																											F508del-CFTR-Mutation
																											waren,
																											betrug
																											die
																											mittlere
																											absolute
																											Veränderung
																											der
																											Schweißchloridkonzentration
																											von
																											Baseline
																											zu
																											Woche
																											24
																											innerhalb
																											der
																											Gruppe
																											-31,7
																											mmol/l
																											(95
																											%
																											KI:
																											-35,7,
																											-27,6).
																		
			
				
																						In
																											Trial
																											8
																											in
																											patients
																											homozygous
																											for
																											F508del-CFTR
																											mutation
																											aged
																											2
																											to
																											5
																											years,
																											the
																											mean
																											absolute
																											within-group
																											change
																											in
																											sweat
																											chloride
																											from
																											baseline
																											at
																											Week
																											24
																											was
																											-31.7
																											mmol/L
																											(95%
																											CI:
																											-35.7,
																											-27.6).
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Darüber
																											hinaus
																											zeigte
																											die
																											mittlere
																											absolute
																											Veränderung
																											der
																											Schweißchloridkonzentration
																											von
																											Woche
																											24
																											zu
																											Woche
																											26
																											nach
																											der
																											2-wöchigen
																											Auswaschphase
																											(zur
																											Bewertung
																											des
																											Ansprechens
																											nach
																											Absetzen
																											des
																											Arzneimittels)
																											eine
																											Zunahme
																											von
																											33,0
																											mmol/l
																											(95
																											%
																											KI:
																											28,9;
																		
			
				
																						In
																											addition,
																											the
																											mean
																											absolute
																											change
																											in
																											sweat
																											chloride
																											from
																											Week
																											24
																											at
																											Week
																											26
																											following
																											the
																											2-week
																											washout
																											period
																											(to
																											evaluate
																											off-drug
																											response)
																											was
																											an
																											increase
																											of
																											33.0
																											mmol/L
																											(95%
																											CI:
																											28.9,
																											37.1;
																											nominal
																											P
																											<
																											0.0001),
																											representing
																											a
																											return
																											to
																											baseline
																											after
																											treatment
																											washout.
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						In
																											diesen
																											beiden
																											Studien
																											betrug
																											die
																											durchschnittliche
																											absolute
																											Veränderung
																											der
																											CDRS-R
																											vom
																											Ausgangspunkt
																											zum
																											Endpunkt
																											20
																											bei
																											Fluoxetin
																											versus
																											11
																											bei
																											Placebo,
																											(p=0,002)
																											und
																											22
																											bei
																											Fluoxetin
																											versus
																											15
																											bei
																											Placebo
																											(p
																											<
																											0,001).
																		
			
				
																						In
																											these
																											two
																											studies
																											the
																											mean
																											absolute
																											changes
																											in
																											CDRS-R
																											from
																											baseline
																											to
																											endpoint
																											were
																											20
																											for
																											fluoxetine
																											versus
																											11
																											for
																											placebo,
																											P=0.002
																											and
																											22
																											for
																											fluoxetine
																											versus
																											15
																											for
																											placebo,
																											P
																											<
																											0.001.
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						In
																											einer
																											zweiten
																											Studie
																											bei
																											Patienten
																											mit
																											einer
																											Adipositas
																											und
																											mit
																											bisher
																											unbehandeltem
																											Typ-2Diabetes
																											(SERENADE),
																											war
																											die
																											absolute
																											Veränderung
																											des
																											HbA1c-Wertes
																											(mit
																											einem
																											Ausgangswert
																											von
																											7,9
																											%
																											für
																											beide
																											Gruppen)
																											nach
																											6
																											Monaten
																											-0,8
																											für
																											Rimonabant
																											20
																											mg
																											und
																											-0,3
																											unter
																											Placebo
																											(Differenz
																											-0,51
																											CI95%
																											-0,78,
																											-0,24
																											p
																											<
																											0,001).
																		
			
				
																						In
																											a
																											second
																											trial
																											in
																											treatment
																											naïve
																											type
																											2
																											diabetic
																											obese
																											patients
																											(Serenade),
																											the
																											absolute
																											change
																											in
																											HbA1c
																											(with
																											a
																											baseline
																											of
																											7.9%
																											for
																											both
																											groups)
																											at
																											six
																											months
																											was
																											-0.8
																											for
																											rimonabant
																											20
																											mg
																											and
																											-0.3
																											under
																											placebo
																											(Difference
																											-0.51
																											CI95%
																											-0.78,
																											-0.24
																											p
																											<
																											0.001).
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Die
																											absolute
																											Veränderung
																											des
																											HbA1c-Wertes
																											war
																											-0,6
																											für
																											Rimonabant
																											20
																											mg
																											(Ausgangswert
																											7,3
																											%)
																											und
																											+0,1
																											unter
																											Placebo
																											(Ausgangswert
																											7,2
																											%).
																		
			
				
																						The
																											absolute
																											change
																											in
																											HbA1c
																											at
																											one
																											year
																											was
																											-0.6
																											for
																											rimonabant
																											20
																											mg
																											(baseline
																											7.3%)
																											and
																											+0.1
																											on
																											placebo
																											(baseline
																											7.2%).
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Die
																											ko-primären
																											Endpunkte
																											waren
																											der
																											Nachweis
																											der
																											Nicht-Unterlegenheit
																											von
																											Cayston
																											gegenüber
																											TNS
																											bezüglich
																											der
																											relativen
																											Veränderung
																											der
																											erwarteten
																											FEV1-Prozentwerte
																											bei
																											Studienbeginn
																											bis
																											Tag
																											28
																											und
																											die
																											Überlegenheit
																											von
																											Cayston
																											gegenüber
																											TNS
																											in
																											Bezug
																											auf
																											die
																											absolute
																											Veränderung
																											der
																											erwarteten
																											FEV1-Prozentwerte
																											bei
																											Studienbeginn
																											über
																											drei
																											Behandlungszyklen
																											(der
																											Durchschnitt
																											der
																											absoluten
																											Veränderung
																											der
																											erwarteten
																											FEV1-Prozentwerte
																											wurde
																											am
																											Ende
																											eines
																											jeden
																											Behandlungszyklus
																											ermittelt).
																		
			
				
																						The
																											co-primary
																											endpoints
																											were
																											non-inferiority
																											of
																											Cayston
																											to
																											TNS
																											in
																											relative
																											change
																											from
																											baseline
																											to
																											Day
																											28
																											in
																											FEV1
																											%
																											predicted
																											and
																											superiority
																											of
																											Cayston
																											to
																											TNS
																											in
																											actual
																											change
																											from
																											baseline
																											in
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Das
																											adjustierte
																											Mittel
																											der
																											absoluten
																											Veränderung
																											der
																											erwarteten
																											FEV1-Prozentwerte
																											bei
																											Studienbeginn
																											über
																											drei
																											Behandlungszyklen
																											betrug
																											2,05
																											in
																											der
																											Cayston-
																											und
																											-0,66
																											in
																											der
																											TNS-Gruppe
																											(Differenz
																											nach
																											Behandlung:
																											2,70;
																		
			
				
																						The
																											adjusted
																											mean
																											actual
																											change
																											from
																											baseline
																											in
																											FEV1
																											%
																											predicted
																											across
																											3
																											treatment
																											courses
																											was
																											2.05
																											and
																											-0.66
																											in
																											the
																											Cayston
																											and
																											TNS
																											groups,
																											respectively
																											(treatment
																											difference:
																											2.70;
																											p
																											=
																											0.0023;
																											95%
																											CI:
																											0.98,
																											4.43).
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Die
																											Wirkung
																											von
																											Ivacaftor
																											auf
																											die
																											Gesamtpopulation
																											von
																											Studie
																											5
																											(einschließlich
																											der
																											sekundären
																											Endpunkte
																											absolute
																											Veränderung
																											des
																											BMI
																											nach
																											8
																											Wochen
																											Behandlung
																											und
																											absolute
																											Veränderung
																											des
																											Scores
																											in
																											der
																											respiratorischen
																											Domäne
																											des
																											CFQ-R
																											über
																											8
																											Wochen
																											Behandlung)
																											und
																											nach
																											individuellen
																											Mutationen
																											(absolute
																											Veränderung
																											der
																											Schweißchloridkonzentration
																											und
																											des
																											FEV1
																											in
																											Prozent
																											des
																											Sollwerts
																											in
																											Woche
																											8)
																											ist
																											in
																											Tabelle
																											5
																											gezeigt.
																		
			
				
																						The
																											effect
																											of
																											ivacaftor
																											in
																											the
																											overall
																											population
																											of
																											study
																											5
																											(including
																											the
																											secondary
																											endpoints
																											absolute
																											change
																											in
																											BMI
																											at
																											8
																											weeks
																											of
																											treatment
																											and
																											absolute
																											change
																											in
																											the
																											respiratory
																											domain
																											score
																											of
																											the
																											CFQ-R
																											through
																											8
																											weeks
																											of
																											treatment)
																											and
																											by
																											individual
																											mutation
																											(absolute
																											change
																											in
																											sweat
																											chloride
																											and
																											in
																											percent
																											predicted
																											FEV1
																											at
																											week
																											8)
																											is
																											shown
																											in
																											Table
																											5.
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Die
																											Wirkung
																											von
																											Ivacaftor
																											auf
																											die
																											Gesamtpopulation
																											von
																											Studie
																											5
																											(einschließlich
																											der
																											sekundären
																											Endpunkte
																											absolute
																											Veränderung
																											des
																											BMI
																											nach
																											8
																											Wochen
																											Behandlung
																											und
																											absolute
																											Veränderung
																											des
																											Scores
																											in
																											der
																											respiratorischen
																											Domäne
																											des
																											CFQ-R
																											über
																											8
																											Wochen
																											Behandlung)
																											und
																											nach
																											individuellen
																											Mutationen
																											(absolute
																											Veränderung
																											der
																											Schweißchloridkonzentration
																											und
																											des
																											FEV1
																											in
																											Prozent
																											des
																											Sollwerts
																											in
																											Woche
																											8)
																											ist
																											in
																											Tabelle
																											4
																											gezeigt.
																		
			
				
																						The
																											effect
																											of
																											ivacaftor
																											in
																											the
																											overall
																											population
																											of
																											study
																											5
																											(including
																											the
																											secondary
																											endpoints
																											absolute
																											change
																											in
																											BMI
																											at
																											8
																											weeks
																											of
																											treatment
																											and
																											absolute
																											change
																											in
																											the
																											respiratory
																											domain
																											score
																											of
																											the
																											CFQ-R
																											through
																											8
																											weeks
																											of
																											treatment)
																											and
																											by
																											individual
																											mutation
																											(absolute
																											change
																											in
																											sweat
																											chloride
																											and
																											in
																											percent
																											predicted
																											FEV1
																											at
																											week
																											8)
																											is
																											shown
																											in
																											Table
																											4.
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						In
																											einer
																											Subgruppenanalyse
																											von
																											Patienten
																											mit
																											bestätigter
																											R117H-5T-Genvariante
																											betrug
																											der
																											Unterschied
																											in
																											der
																											mittleren
																											absoluten
																											Veränderung
																											des
																											FEV1
																											in
																											Prozent
																											des
																											Sollwerts
																											nach
																											24
																											Wochen
																											im
																											Vergleich
																											zur
																											Baseline
																											zwischen
																											Ivacaftor
																											und
																											Placebo
																											5,3
																											Prozentpunkte
																											(95
																											%
																											KI:
																											1,3;
																		
			
				
																						In
																											a
																											subgroup
																											analysis
																											in
																											patients
																											with
																											a
																											confirmed
																											R117H-5T
																											genetic
																											variant,
																											the
																											difference
																											in
																											the
																											mean
																											absolute
																											change
																											from
																											baseline
																											through
																											week
																											24
																											in
																											percent
																											predicted
																											FEV1
																											between
																											ivacaftor
																											and
																											placebo
																											was
																											5.3%
																											(95%
																											CI
																											1.3,
																											9.3).
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Die
																											sekundären
																											Endpunkte
																											umfassten
																											die
																											absolute
																											Veränderung
																											der
																											Schweißchloridkonzentration
																											gegenüber
																											Baseline
																											in
																											Woche
																											24
																											sowie
																											die
																											absolute
																											Veränderung
																											der
																											Schweißchloridkonzentration
																											ab
																											Woche
																											24
																											in
																											Woche
																											26
																											(siehe
																											Pharmakodynamische
																											Wirkungen)
																											und
																											die
																											in
																											Tabelle
																											8
																											aufgeführten
																											Endpunkte.
																		
			
				
																						Secondary
																											endpoints
																											included
																											absolute
																											change
																											from
																											baseline
																											in
																											sweat
																											chloride
																											at
																											Week
																											24
																											and
																											absolute
																											change
																											in
																											sweat
																											chloride
																											from
																											Week
																											24
																											at
																											Week
																											26
																											(see
																											Pharmacodynamic
																											effects)
																											as
																											well
																											as
																											the
																											endpoints
																											listed
																											in
																											Table
																											8.
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Der
																											Inhaber
																											der
																											Genehmigung
																											für
																											das
																											Inverkehrbringen
																											erklärte
																											in
																											seinem
																											Antwortenpaket,
																											dass
																											die
																											absoluten
																											Veränderungen
																											zwar
																											als
																											gering
																											angesehen
																											werden
																											können,
																											eine
																											standardisierte
																											Einnahme
																											im
																											Bezug
																											zur
																											Nahrungsaufnahme
																											jedoch
																											angesichts
																											des
																											engen
																											therapeutischen
																											Fensters
																											von
																											Ciclosporin
																											vorzuziehen
																											wäre,
																											um
																											die
																											intraindividuelle
																											Variabilität
																											zu
																											reduzieren.
																		
			
				
																						The
																											MAH
																											stated
																											in
																											their
																											response
																											package
																											that
																											the
																											absolute
																											changes
																											may
																											be
																											considered
																											small,
																											but
																											in
																											view
																											of
																											the
																											narrow
																											therapeutic
																											window
																											for
																											ciclosporin,
																											standardised
																											intake
																											in
																											relation
																											to
																											food
																											intake
																											would
																											be
																											preferable
																											to
																											reduce
																											intra-individual
																											variability.
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						Zusätzliche
																											Analysen
																											des
																											klinischen
																											Nutzens
																											wurden
																											für
																											einzelne
																											Komponenten
																											der
																											zusammengesetzten
																											Bewertungsziffer
																											für
																											den
																											primären
																											Endpunkt
																											durchgeführt,
																											für
																											absolute
																											Veränderungen
																											in
																											der
																											FVC,
																											Veränderungen
																											der
																											GAG-Spiegel
																											im
																											Harn,
																											Veränderungen
																											der
																											Leber-und
																											Milzvolumina,
																											Messung
																											der
																											Sekundenkapazität
																											(FEV1)
																											und
																											Veränderungen
																											der
																											linksventrikulären
																											Masse
																											(LVM).
																		
			
				
																						Additional
																											clinical
																											benefit
																											analyses
																											were
																											performed
																											on
																											individual
																											components
																											of
																											the
																											primary
																											endpoint
																											composite
																											score,
																											absolute
																											changes
																											in
																											FVC,
																											changes
																											in
																											urine
																											GAG
																											levels,
																											liver
																											and
																											spleen
																											volumes,
																											measurement
																											of
																											forced
																											expiratory
																											volume
																											in
																											1
																											second
																											(FEV1),
																											and
																											changes
																											in
																											left
																											ventricular
																											mass
																											(LVM).
															 
				
		 ELRC_2682 v1
			
																						In
																											diesen
																											beiden
																											Studien
																											betrug
																											die
																											durchschnittliche
																											absolute
																											Veränderung
																											der
																											CDRS-R
																											vom
																											Ausgangspunkt
																											zum
																											Endpunkt
																											20
																											bei
																											Fluoxetin
																											versus
																											11
																											bei
																											Placebo,
																											(p=0,002)
																											und
																											22
																											bei
																											Fluoxetin
																											versus
																											15
																											bei
																											Placebo
																											(p
																											<
																											0,001).
																		
			
				
																						In
																											these
																											two
																											studies
																											the
																											mean
																											absolute
																											changes
																											in
																											CDRS-R
																											from
																											baseline
																											to
																											endpoint
																											were
																											20
																											for
																											fluoxetine
																											versus
																											11
																											for
																											placebo,
																											P=0.002
																											and
																											22
																											for
																											fluoxetine
																											versus
																											15
																											for
																											placebo,
																											P
																											<
																											0.001.
															 
				
		 EMEA v3